فنتانیل یک مسکن مخدر با قدرت حداقل 80 برابر مورفین است. فنتانیل و مشتقات آن (آلفنتانیل، سوفنتانیل، رمی فنتانیل و کارفنتانیل) به عنوان بی حس کننده و ضد درد در پزشکی انسانی و دامپزشکی (کارفنتانیل) استفاده می شود. آنها تحت کنترل بین المللی هستند، زیرا طیفی از مشتقات فنتانیل غیردارویی بسیار قوی (NPF) مانند 3-متیل فنتانیل، به طور غیرقانونی سنتز شده و به عنوان “هروئین مصنوعی” یا مخلوط با هروئین فروخته می شود.
علم شیمی
فنتانیل ( CAS -437-38-7) یک مشتق از پیپریدین است. نام کاملاً سیستماتیک ( IUPAC ) N-(1-(2-phenethyl)-4-piperidinyl-N-phenyl-propanamide است.
ساختار مولکولی
فرمول مولکولی: C 22 H 28N 2 O
وزن مولکولی: 336.471 گرم بر مول
مشتقات مختلف فنتانیل توسط صنعت داروسازی قانونی با افزودن جانشین های مختلف به مولکول اصلی به منظور اصلاح قدرت تولید شده اند (جدول 1). این رویکرد توسط شیمیدانان در آزمایشگاه های مخفی برای تولید مشتقات غیرقانونی NPF تقلید شده است. بسته به موقعیت جانشین‌ها، برخی از مولکول‌های حاصل ممکن است به‌عنوان انانتیومر وجود داشته باشند ، مانند ایزومرهای 3-متیل فنتانیل، که بسته به اینکه از کدام انانتیومر استفاده می‌شود، قدرت ضددردی متفاوتی دارند. ون بور و همکاران (1974) گزارش داد که معرفی یک گروه متیل (-CH 3) در موقعیت 3 حلقه پیپریدین، قدرت ضد درد را افزایش می دهد. ایزومر ترانس کمی فعال تر از فنتانیل بود، اما شکل سیس مربوطه آن هشت برابر فعال تر بود. آنها دریافتند که فعالیت ایزومر cis در یک انانتیومر وجود دارد، یعنی cis(+) 3-methylfentanyl که 16 برابر قوی تر از فنتانیل است، در حالی که شکل cis(-) 120 برابر قوی تر است (فنتانیل های غیردارویی را در زیر ببینید).
سیس (+) 3- متیل فنتانیل
آلفا متیل فنتانیل
ترانس (±) 3-متیل فنتانیل
فرم فیزیکی
فنتانیل و نمک های آن پودرهای گرانول یا کریستالی سفید رنگ هستند. فرمولاسیون های دارویی به صورت محلول های فنتانیل سیترات برای تزریق و در تکه های ترانس درمال و همچنین پاستیل های ترانس مخاطی وجود دارند. اشکال غیرقانونی شامل پودر زرد روشنی به نام “پرشین سفید” حاوی 3-متیل فنتانیل و گاهی اوقات “تکه های کاغذی” (تکه های نازک مقوا آغشته به فنتانیل) است.
فارماکولوژی
فنتانیل یک مسکن مخدر است که عمدتاً روی گیرنده μ مواد افیونی عمل می کند. جدای از بی دردی، فنتانیل ها به عنوان یک گروه باعث خواب آلودگی و سرخوشی می شوند که این حالت دومی کمتر از هروئین و مورفین است. شایع ترین عوارض جانبی عبارتند از تهوع، سرگیجه، استفراغ، خستگی، سردرد، یبوست، کم خونی و ادم محیطی. تحمل و وابستگی پس از استفاده مکرر به سرعت ایجاد می شود. علائم مشخصه ترک (تعریق، اضطراب، اسهال، درد استخوان، گرفتگی شکم، لرز یا گوشت غاز) با قطع مصرف رخ می دهد. هنگامی که فنتانیل با هروئین، کوکائین، الکل و سایر داروهای مضعف CNS مانند بنزودیازپین ها مخلوط می شود، تداخلات جدی ممکن است رخ دهد. گزارش شده است که استفاده از مهارکننده های پروتئاز HIV مانند ریتوناویر باعث افزایش سطح پلاسما و کاهش دفع فنتانیل همزمان می شود.
مصرف بیش از حد منجر به افسردگی تنفسی می شود که با نالوکسان قابل برگشت است. مرگ ناگهانی نیز ممکن است به دلیل ایست قلبی یا واکنش شدید آنافیلاکتیک رخ دهد. دوز کشنده تخمینی فنتانیل در انسان 2 میلی گرم است. غلظت سرمی توصیه شده برای بی دردی 1-2 نانوگرم در میلی لیتر و برای بیهوشی 10-20 نانوگرم در میلی لیتر است. غلظت خون تقریباً 7 نانوگرم در میلی لیتر یا بیشتر با مرگ و میرهایی که در آن استفاده از پلی مواد دخیل بوده است، مرتبط است. در حالی که مرگ و میر پس از استفاده درمانی گزارش شده است، بسیاری از مرگ و میرها در نتیجه استفاده نادرست از محصولات دارویی رخ داده است. تکه های فنتانیل استفاده شده و استفاده نشده به صورت تزریقی، دودی، خرخره یا خوراکی با عواقب کشنده مصرف شده اند.
فنتانیل های غیر دارویی
تعداد قابل توجهی از مرگ و میر در اتحادیه اروپا و ایالات متحده آمریکا به دنبال مصرف فنتانیل های غیرقانونی سنتز شده یا “طراحی” که گاهی اوقات به عنوان فنتانیل های غیردارویی (NPF) شناخته می شود، گزارش شده است. در مورد NPFها، بسیاری از مرگ‌ها – که مشخصه آن ناگهانی بودن آنها است – به دلیل استفاده از هروئین همراه با فنتانیل یا یکی از آنالوگ‌های قوی‌تر آن، مانند آلفا متیل فنتانیل و 3- متیل فنتانیل ایجاد شده است. آزمایشات حیوانی انجام شده توسط گروه تحقیقاتی داروسازی Janssen نشان داد که قدرت ضد درد فنتانیل 470 برابر مورفین است، در حالی که آلفا متیل فنتانیل 600 برابر قوی تر است. با این حال، شکل سیس (+) 3-متیل فنتانیل 6684 برابر قوی تر و فرم ترانس (±) تقریباً 500 برابر قوی تر از مورفین در همان آزمایش ها بود.
گفته می شود کارفنتانیل 10000 برابر قوی تر از مورفین است. دشوار است که مطمئن شویم که این افزایش قدرت ضد درد به این معنی است که اثرات سرخوشی به طور مشابه افزایش می یابد، و مهمتر از آن، اینکه آیا پتانسیل مصرف بیش از حد این آنالوگ ها نیز با همان حاشیه افزایش می یابد یا خیر. ون بور و همکاران (1974) بیان کرد که بر اساس مطالعات حیوانی، ایزومر cis(+) 3-متیل فنتانیل دارای حاشیه ایمنی شش برابر بیشتر از فنتانیل و 22 برابر بیشتر از مورفین است.
گزارش اخیر هیگاشیکاوا و سوزوکی (2008) نیز بر اساس آزمایشات حیوانی، نشان داد که دامنه بین دوزهای مؤثر و کشنده آلفا-متیل فنتانیل نسبت به فنتانیل باریک تر است. آنها پیشنهاد کردند که این نیز می تواند به مرگ و میر ناشی از سابق کمک کند. آیا پتانسیل مصرف بیش از حد این آنالوگ ها نیز با همان حاشیه افزایش می یابد. ون بور و همکاران (1974) بیان کرد که بر اساس مطالعات حیوانی، ایزومر cis(+) 3-متیل فنتانیل دارای حاشیه ایمنی شش برابر بیشتر از فنتانیل و 22 برابر بیشتر از مورفین است.
گزارش اخیر هیگاشیکاوا و سوزوکی (2008) نیز بر اساس آزمایشات حیوانی، نشان داد که دامنه بین دوزهای مؤثر و کشنده آلفا-متیل فنتانیل نسبت به فنتانیل باریک تر است. آنها پیشنهاد کردند که این نیز می تواند به مرگ و میر ناشی از سابق کمک کند. آیا پتانسیل مصرف بیش از حد این آنالوگ ها نیز با همان حاشیه افزایش می یابد. ون بور و همکاران (1974) بیان کرد که بر اساس مطالعات حیوانی، ایزومر cis(+) 3-متیل فنتانیل دارای حاشیه ایمنی شش برابر بیشتر از فنتانیل و 22 برابر بیشتر از مورفین است.
گزارش اخیر هیگاشیکاوا و سوزوکی (2008) نیز بر اساس آزمایشات حیوانی، نشان داد که دامنه بین دوزهای مؤثر و کشنده آلفا-متیل فنتانیل نسبت به فنتانیل باریک تر است. آنها پیشنهاد کردند که این نیز می تواند به مرگ و میر ناشی از سابق کمک کند. گزارش اخیر هیگاشیکاوا و سوزوکی (2008) نیز بر اساس آزمایشات حیوانی، نشان داد که دامنه بین دوزهای مؤثر و کشنده آلفا-متیل فنتانیل نسبت به فنتانیل باریک تر است. آنها پیشنهاد کردند که این نیز می تواند به مرگ و میر ناشی از سابق کمک کند. گزارش اخیر هیگاشیکاوا و سوزوکی (2008) نیز بر اساس آزمایشات حیوانی، نشان داد که دامنه بین دوزهای مؤثر و کشنده آلفا-متیل فنتانیل نسبت به فنتانیل باریک تر است. آنها پیشنهاد کردند که این نیز می تواند به مرگ و میر ناشی از سابق کمک کند.
با استفاده از روشی که قادر به اندازه گیری هر دو ایزومر 3-متیل فنتانیل است، گزارشی در مورد اپیدمی مرگ و میر 3-متیل فنتانیل در استونی (Ojanperä و همکاران (2008)) بیان کرد که میانگین غلظت ترکیبی ایزومرها – 1.9 نانوگرم در / میلی لیتر – تقریباً 10 برابر کمتر از غلظت های یافت شده در مرگ و میرهای کانادا و ایالات متحده که صرفاً به فنتانیل نسبت داده می شود (از 17 تا 25 نانوگرم در میلی لیتر) (هال و همکاران (2007)، مارتین و همکاران (2006).
| نام | نام شیمیایی | فرمول شیمیایی
شماره CAS |
وضعیت کنترل
(کنوانسیون 1961 سازمان ملل متحد) |
استفاده پزشکی | نام دارویی |
| استیل – آلفامتیل – فنتانیل |
N- [1-(α-متیل فنتیل) -4 پیپریدیل]استانیلید |
C 22 H 28 N 2 O
101860-00-8 |
جدول I، IV | هیچ یک | هیچ یک |
| آلفنتانیل | N- [1-[2-(4-اتیل-4،5-دی هیدرو- 5-oxo- 1H -tetrazol-1-yl) اتیل] -4-متوکسی متیل]-4-پیپریدینیل]- N- فنیل پروپانامید |
C 21 H 32 N 6 O 3 69049-06-5 |
برنامه I | ضد درد / بیهوشی جراحی | Alfenta®، Rapifen® |
| آلفا – متیل فنتانیل |
N- [1-(α-متیل فنتیل) -4-پیپریدیل]پروپیونانیلید |
C 23 H 30 N 2 O
79704-88-4 |
جدول I، IV | هیچ یک | هیچ یک |
| آلفا – متیل تیوفنتانیل |
N- [1-[1-متیل-2-(2-تینیل) اتیل]-4 -پیپریدیل پروپیونانیلید |
C 21 H 28 N 2 OS
103963-66-2 |
جدول I، IV | هیچ یک | هیچ یک |
| بتا – هیدروکسی فنتانیل |
N- [1-(β-هیدروکسی فن اتیل) -4-پیپریدیل]پروپیونانیلید |
C 22 H 28 N 2 O 2 78995-10-5 |
جدول I، IV | هیچ یک | هیچ یک |
| بتا هیدروکسی 3 متیل فنتانیل | N- [1-(β-هیدروکسی فن اتیل)-3- متیل-4-پیپریدیل]پروپیونانیلید |
C 23 H 30 N 2 O 2
78995-14-9 |
جدول I، IV | هیچ یک | هیچ یک |
| فنتانیل | 1 – فناتیل-4- N- پروپیونیلانیلینوپیپریدین |
C 22 H 28 N 2 O 437-38-7 |
برنامه I | ضد درد، بی حس کننده | Sublimaze®، Actiq®، Durogesic®، Effentora® |
| 3- متیل فنتانیل | N- (3-متیل-1-فنتیل- 4-پیپریدیل)پروپیونانیلید |
C 23 H 30 N 2 O
42045-86-3 |
جدول I، IV | هیچ یک | هیچ یک |
| 3- متیل تیو فنتانیل |
N- [3-متیل-1-[2-(2-تینیل) اتیل]-4 -پیپریدیل]پروپیونانیلید |
C 21 H 28 N 2 OS
86052-04-2 |
جدول I، IV | هیچ یک | هیچ یک |
| پارا فلوئورو فنتانیل |
4′-fluoro- N- (1-phenethyl- 4-piperidyl)propionanilide |
C 22 H 27 FN 2 O 90736-23-5 |
جدول I، IV | هیچ یک | هیچ یک |
| رمی فنتانیل | 1-(2-متوکسی کربونیل اتیل) -4-(فنیل پروپیونیلامین) -پیپریدین-4-کربوکسیلیک اسید متیل استر |
C 20 H 28 N 2 O 5 132539-07-2 |
برنامه I |
مسکن کوتاه اثر در طول بیهوشی |
Ultiva® |
| سوفنتانیل | N- [4-(متوکسی متیل)-1- [2-(2-تینیل)-اتیل]-4-پیپریدیل] پروپیونانیلید |
C 22 H 30 N 2 OS
60561-17-3 |
برنامه I | مسکن در بیهوشی | سوفنتا® |
| تیوفنتانیل | N- [1-[2-(2-تینیل) اتیل] -4-پیپریدیل]پروپیونانیلید |
C 20 H 26 N 2 OS
60771-38-2 |
برنامه I، IV | هیچ یک | هیچ یک |
| کارفنتانیل | 4((1-oxopropyl)phenylamino) -1-(2-phenethyl) -4-piperidinecarboxylicacid، متیل استر |
C 24 H 30 N 2 O 3 59708-52-0 |
برنامه ریزی نشده | بی حرکت کردن حیوانات بزرگ (در دامپزشکی) | Wildnil® |
سنتز
Janssen Pharmaceutical در ابتدا فنتانیل را از N -benzyl-4-piperidone سنتز کرد، اما در دهه 1980 یک مسیر مصنوعی جدید بر اساس 4-piperidone hydrochloride ( CAS No 40064-34-4) با واکنش آن با فن اتیل برومید برای ایجاد N -phenethyl- در دسترس قرار گرفت. 4-پیپریدون (NPP) که سپس به فنتانیل تبدیل می شود. به این روش سنتز زیگفرید گفته می شود که از فنتیل توزیلات یا فن اتیل برومید برای ساختن پیش ساز NPP استفاده می کند.
حالت استفاده
تزریق داخل وریدی (Sublimaze®)، چسب های ترانس درمال (Durogesic®)، قرص های مخاطی خوراکی (Actiq®)، قرص های باکال (Effentora®). فنتانیل غیر تجویزی توسط تزریق سوء استفاده شده است. با مصرف خوراکی قرص‌ها، چسب‌ها (چه استفاده‌شده و چه استفاده نشده) و «تریپ‌ها» و پودر فنتانیل یا تکه‌های آن نیز دود یا داخل بینی (خروپف) شده‌اند.
نامهای دیگر
چین سفید، هروئین مصنوعی، Drop Dead، Flatline، تزریق مرگبار، آپاچی، چین دختر، محله چینی، تب رقص، خرس بزرگ، سم، تانگو و نقدی، TNT. Perc-o-Pops و Lollipops نام های خیابانی برای Actiq® هستند.
تحلیل و بررسی
فنتانیل در آزمایش میدانی مارکیز رنگ نارنجی می دهد. طیف جرمی یک یون اصلی را در m/z = 245 با سایر یونها در m/z = 146،42،189 و 44 نشان می دهد. فنتانیل موجود در مایعات بدن به تست های غربالگری ایمونواسی برای مواد افیونی نوع مورفین پاسخ نمی دهد. حد تشخیص در پلاسما با استفاده از کروماتوگرافی گازی 20 نانوگرم در لیتر است.
وضعیت کنترل
فنتانیل از سال 1964 تحت جدول I کنوانسیون 1961 سازمان ملل متحد در مورد مواد مخدر کنترل شده است. سایر مشتقات فنتانیل که در سال 1980 به جدول I اضافه شدند عبارتند از Sufentanil و Para-fluorofentanyl، در حالی که Alfentanil در سال 984. 13 فنتانیل تحت کنوانسیون 1961 کنترل می شود. در ایالات متحده، عرضه NPP ( شماره CAS 39742-60-4) از ژوئیه 2008 کنترل شده است و اداره مبارزه با مواد مخدر کنترل مشتقات آنیلینو NPP (ANPP- CAS No 21409-26-7) را پیشنهاد کرده است. پیش ساز فوری فنتانیل اما 4-پیپریدون نه در ایالات متحده و نه در اتحادیه اروپا کنترل نمی شود. علاوه بر این، NPP و ANPP در کشورهای عضو اتحادیه اروپا کنترل نمی شوند.
در دسترس بودن فنتانیل های دارویی
تولید جهانی فنتانیل دارویی در سال 2005 برابر با 2.6 تن بود که بر اساس گزارش هیئت بین المللی کنترل مواد مخدر (INCB)، بلژیک 47 درصد و ایالات متحده آمریکا 46 درصد از تولید را به خود اختصاص دادند. مقادیر کمتری در آفریقای جنوبی، بریتانیا و هلند تولید شد. ایرلند بزرگترین واردکننده (1 تن) و دومین صادرکننده بزرگ بعد از بلژیک بود. آلفنتانیل تقریباً به طور انحصاری از بلژیک می آید که 91 درصد از 25.2 کیلوگرم تولید شده در سال 2005 را به خود اختصاص داده است. بریتانیا بزرگترین تولید کننده رمی فنتانیل (92.6 کیلوگرم در سطح جهان در سال 2005) است، در حالی که ایالات متحده 81 درصد از 3.6 کیلوگرم سوفنتانیل تولید شده در سال را تشکیل می دهد. 2005.